Immunsystem: Die Aufgaben der natürlichen Killerzellen

Wie funktioniert das Immunsystem?

Prof. Watzl: Um das Immunsystem zu erklären, brauche ich normalerweise etwa eine ganze Vorlesung über ein ganzes Semester, wenn ich meinen Studenten die Grundlagen vermitteln will. Vereinfacht kann man aber sagen, dass jeder Organismus ein Immunsystem braucht, um sich vor Eindringlingen zu schützen. Man könnte meinen, das Immunsystem müsse nur zwischen "selbst" (dem eigenen Körper) und "fremd" unterscheiden. Die Realität ist jedoch nicht so einfach, denn es gibt Dinge im Körper, die zwar fremd, aber nicht schädlich sind, wie zum Beispiel die Bakterien in unserem Darm. Sie sind sogar nützlich und sollten nicht bekämpft werden. Das bedeutet, dass das Immunsystem zwischen "gefährlich" und "harmlos" unterscheiden muss, denn nicht alles Fremde ist gefährlich, wie zum Beispiel Pollen oder Nahrungsbestandteile. Es gibt auch bestimmte körpereigene Elemente wie Krebszellen, die durchaus gefährlich sein können. Die Unterscheidung zwischen Gefährlichkeit und Ungefährlichkeit ist also nicht einfach.

Um diese Aufgabe zu erfüllen, verfügt das Immunsystem über eine Vielzahl verschiedener Zellen, die im ganzen Körper aktiv sind. Das Immunsystem ist über den ganzen Körper verteilt und diese Zellen sind beweglich und kommunizieren miteinander. Dies zeigt bereits, dass es sich um ein relativ komplexes Organ handelt. Es ist sogar eines der größten Organe unseres Körpers. Man kann sich vorstellen, dass es bei der Aufgabe, zwischen gefährlich und harmlos zu unterscheiden, manchmal zu Fehlern kommen kann. Dies kann dann zu Autoimmunkrankheiten oder sogar zu Krebs führen.

Das Immunsystem ist über den ganzen Körper verteilt und diese Zellen sind beweglich und kommunizieren miteinander.

Was sind natürliche Killerzellen und welche Aufgabe haben sie?

Prof. Watzl: Natürliche Killerzellen sind ein integraler Bestandteil unseres Immunsystems und gehören zum angeborenen Immunsystem. Dieser Teil unserer Immunabwehr reagiert sehr schnell auf Infektionen, um diese effektiv zu bekämpfen. Der Name "Natürliche Killerzellen" deutet bereits auf ihre Fähigkeit hin, andere Zellen zu eliminieren.

Es stellt sich die Frage, welche Zellen eigentlich eliminiert werden müssen. Dies ist in zwei verschiedenen Situationen sinnvoll. Zum einen, wenn eine Zelle mit Krankheitserregern wie Viren infiziert ist und sich diese Erreger in der Zelle verstecken und vermehren. Da das Immunsystem nicht direkt in die Zelle eindringen kann, handelt es drastischer und entscheidet sich dafür, die infizierte Zelle zu eliminieren, anstatt den Viren zu erlauben, sich zu vermehren.

Die zweite Situation, in der die Eliminierung von Zellen notwendig sein kann, ist Krebs. Krebszellen sind entartete Körperzellen, die sich unkontrolliert teilen. Auch diese Krebszellen können vom Immunsystem gezielt angegriffen werden, um sie zu eliminieren und so den Krebs zu bekämpfen.

Wie erkennen die Killerzellen infizierte oder schädliche Zellen in unserem Körper und unterscheiden sie von gesunden Zellen?

Prof. Watzl: Natürliche Killerzellen spielen eine entscheidende Rolle in unserem Immunsystem, denn sie sind in der Lage, zwischen Freund und Feind zu unterscheiden. Dies geschieht durch eine Vielzahl von Rezeptoren auf ihrer Oberfläche. Einige dieser Rezeptoren, auch inhibitorische Rezeptoren genannt, erkennen bestimmte Strukturen auf gesunden körpereigenen Zellen. Das ist sozusagen ihr molekularer Ausweis, der signalisiert: "Das ist eine gesunde körpereigene Zelle, die darf ich nicht angreifen."

Außerdem haben natürliche Killerzellen aktivierende Rezeptoren, die sie einschalten können. Diese Rezeptoren erkennen Strukturen auf Zellen, die besonders stark hochreguliert werden, wenn die Zelle unter Stress steht. Infizierte Zellen sind zum Beispiel gestresst, weil sie große Mengen an Viren produzieren müssen. Auch Tumorzellen stehen unter Stress, weil sie sich schnell vermehren und oft unter Nährstoff- und Sauerstoffmangel leiden. Dies führt dazu, dass bestimmte Moleküle auf der Oberfläche dieser gestressten Zellen vermehrt auftreten. Aktivierende Rezeptoren auf den natürlichen Killerzellen erkennen diese Moleküle und aktivieren die Killerzellen. Durch die richtige Balance zwischen hemmenden und aktivierenden Signalen erkennen die natürlichen Killerzellen, dass es sich um eine gestresste Zelle handelt, die sie angreifen sollen. So können sie Viren, Tumorzellen und andere Bedrohungen wirksam bekämpfen.

Welchen Einfluss haben Impfungen auf das Immunsystem?

Prof. Watzl: Bei der Impfung macht man sich eine besondere Funktion des Immunsystems zunutze, die als Immungedächtnis bezeichnet wird. Das Immunsystem erinnert sich an frühere Infektionen, weshalb es vorkommen kann, dass man bestimmte Infektionen nur einmal im Leben durchmacht und danach lebenslang immun ist. Dieses Ziel kann aber auch erreicht werden, ohne dass man den Erreger bewusst aufnimmt und sich damit infiziert. Stattdessen verwendet man bei einer Impfung nur einen Bruchteil des Erregers oder einen abgetöteten bzw. abgeschwächten Erreger. Bei einer Impfung simuliere ich dem Immunsystem also eine Infektion, um das Immungedächtnis zu entwickeln, ohne den Körper tatsächlich krank zu machen.

Das Immungedächtnis ist eine besondere Eigenschaft des erworbenen Immunsystems, bei dem verschiedene Zellen wie T-Zellen und B-Zellen durch die Impfung angeregt werden, dieses spezifische Gedächtnis zu entwickeln. Natürliche Killerzellen dagegen gehören zum angeborenen Immunsystem, von dem man früher annahm, es habe kein Gedächtnis. Dies ist jedoch nicht ganz richtig. Auch Zellen des angeborenen Immunsystems können eine Art Gedächtnis haben, die so genannte "trainierte Immunität". Zellen, die schon einmal aktiviert wurden, arbeiten bei der zweiten Aktivierung etwas effizienter. Manchmal kann man diesen Effekt auch bei Impfungen beobachten, bei denen das Immunsystem nicht nur ein spezifisches Gedächtnis entwickelt, sondern auch das gesamte Immunsystem etwas stimuliert wird.

Dies kann dazu führen, dass man nicht nur gegen das spezifische Virus oder Bakterium, gegen das geimpft wurde, geschützt ist, sondern auch gegen andere Erreger etwas besser geschützt ist. Dieser breitere Schutz ist jedoch in der Regel nicht so wirksam, dass man sagen könnte, dass man nach einer Grippeimpfung beispielsweise auch gegen Corona geschützt ist. Dennoch kann eine Impfung die natürlichen Killerzellen stimulieren und damit das angeborene Immunsystem stärken.

Das Immunsystem erinnert sich an frühere Infektionen, weshalb es vorkommen kann, dass man bestimmte Infektionen nur einmal im Leben durchmacht und danach lebenslang immun ist.

Gibt es Krankheiten oder Zustände, bei denen die Funktion der Natürlichen Killerzellen beeinträchtigt ist? 

Prof. Watzl: Es gibt Menschen mit einem Immundefekt, bei denen die natürlichen Killerzellen fehlen oder nicht richtig funktionieren. Glücklicherweise ist dies nur bei wenigen Menschen der Fall. Bei diesen Personen treten jedoch häufiger Virusinfektionen auf, insbesondere Infektionen mit Herpesviren. Daraus lässt sich schließen, dass natürliche Killerzellen eine wichtige Rolle bei der Abwehr dieser Herpesviren spielen. Es gibt aber auch Menschen, die zwar normale natürliche Killerzellen haben, bei denen diese aber nicht optimal funktionieren. Studien haben gezeigt, dass eine verminderte Aktivität dieser Zellen mit einer erhöhten Krebsrate korreliert. Das bedeutet, dass diese Menschen ein erhöhtes Krebsrisiko haben. Dies deutet darauf hin, dass natürliche Killerzellen auch eine Rolle bei der Bekämpfung von Krebszellen spielen können.

Die Bedeutung der Interaktion zwischen natürlichen Killerzellen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems wurde im Zusammenhang mit COVID-19 besonders deutlich: Manche Menschen erkranken schwer an COVID-19. Bei der schweren Erkrankung ist das Virus selbst oft nicht das Hauptproblem. Stattdessen spielt eine überschießende Immunantwort eine Rolle. Bei schwer erkrankten Menschen wurde beobachtet, dass ihre natürlichen Killerzellen nicht effektiv funktionieren. Das heißt, sie waren nicht in der Lage, das Virus frühzeitig zu bekämpfen. Dadurch konnte sich das Virus im Körper stark vermehren, bevor das erworbene Immunsystem, bestehend aus T-Zellen und B-Zellen, aktiviert wurde. Dies führte zu einer verstärkten Immunreaktion, die schließlich mehr Schaden anrichtete, um das Virus zu bekämpfen. Dies wiederum führte zu einer schwereren Erkrankung.

Dies zeigt, dass das Immunsystem als Ganzes funktionieren muss. Das angeborene Immunsystem, das schnell reagieren kann, muss Krankheitserreger in Schach halten, während das erworbene Immunsystem Zeit braucht, um aktiv zu werden. Ist der Erreger bereits zu weit fortgeschritten und hat sich stark vermehrt, kann dies zu Problemen führen. Daher ist es wichtig, dass das angeborene Immunsystem die Krankheitserreger in Schach hält, damit es effektiv mit dem erworbenen Immunsystem zusammenarbeiten kann.

Wie werden natürliche Killerzellen in der modernen Medizin therapeutisch eingesetzt, z.B. in der Krebstherapie oder bei Autoimmunerkrankungen und sind diese Behandlungen erfolgreich?

Prof. Watzl: Krebs ist im Wesentlichen eine Anomalie im körpereigenen Zellsystem. Mutationen führen dazu, dass diese Zellen außer Kontrolle geraten und sich unkontrolliert vermehren. Dies ist das Hauptmerkmal von Krebszellen. Das Immunsystem ist jedoch manchmal in der Lage, diese Veränderungen zu erkennen und auf diese abnormen Zellen zu reagieren.

Die Immuntherapie gegen Krebs versucht gezielt, das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebszellen zu aktivieren. Das Besondere am Immunsystem ist, dass es, wenn es einmal aktiviert ist, nicht aufhört, den Feind zu bekämpfen, bis er besiegt ist. Wenn es gelingt, das Immunsystem effektiv gegen Krebszellen zu mobilisieren, besteht die Chance, Krebs zu heilen. Tatsächlich wurden bereits einige Erfolge mit Immuntherapien bei Patienten erzielt.

Ein vielversprechender Ansatz in der Immuntherapie besteht darin, natürliche Killerzellen mit zusätzlichen Rezeptoren auszustatten. Diese Rezeptoren ermöglichen es den natürlichen Killerzellen, Krebszellen gezielt zu erkennen und zu zerstören. Zwar sind noch keine Medikamente auf der Basis von natürlichen Killerzellen auf dem Markt, aber es wurden bereits Produkte auf der Basis von zytotoxischen T-Zellen entwickelt. Diese können andere Zellen abtöten und haben sich bei bestimmten Leukämien als sehr wirksam erwiesen.

Wie wirken sich berufliche Belastungen, insbesondere Stress, auf das Immunsystem aus und wie hängen sie mit der Funktion der natürlichen Killerzellen zusammen?

Prof. Watzl: Das Immunsystem ist ein äußerst komplexes Organ, das durch seine Wechselwirkungen mit dem Nervensystem noch komplizierter wird. Diese Interaktionen finden zwischen dem Gehirn, dem Nervensystem und dem Immunsystem statt. Dies erklärt, warum psychischer Stress, der sich hauptsächlich im Kopf abspielt, auch das Immunsystem beeinflussen kann. Generell kann Stress in akuten und chronischen Stress unterteilt werden. Evolutionär trat akuter Stress in Gefahrensituationen auf, in denen der Körper schnell reagieren musste, zum Beispiel beim Kampf oder bei der Flucht vor einer Bedrohung. In solchen Situationen bereitet sich das Immunsystem auf mögliche Verletzungen vor und wird stimuliert. Dies zeigt sich auch in einer erhöhten Aktivität der natürlichen Killerzellen im Blut.

Problematisch wird es, wenn akuter Stress wiederholt auftritt und zu chronischem Stress führt. Chronischer Stress entsteht, wenn das Immunsystem ständig aktiviert wird und sich von den wiederholten Stresssituationen nicht mehr erholen kann. Als Folge davon funktioniert das Immunsystem bei Menschen, die unter chronischem Stress leiden, oft schlechter. Dies kann zu vermehrten Infektionen führen, da das Immunsystem nicht mehr effizient arbeitet. Es gibt auch einen Zusammenhang zwischen der Funktion der natürlichen Killerzellen und chronischer Erschöpfung, wie sie bei manchen Menschen auftritt.

Welchen Einfluss haben äußere Faktoren wie Ernährung, Lebensstil oder Umweltbelastungen auf die Funktion und Leistungsfähigkeit der natürlichen Killerzellen?

Prof. Watzl: Ein großes Organ wie unser Immunsystem benötigt natürlich Energie, die es durch die richtige Ernährung und die Zufuhr bestimmter Spurenelemente und Vitamine erhält, um optimal zu funktionieren. Die meisten von uns werden jedoch mit einem gut funktionierenden Immunsystem geboren und es ist normalerweise nicht notwendig, spezielle Vitamine einzunehmen, um es zu aktivieren. Eine unzureichende oder unausgewogene Ernährung kann das Immunsystem jedoch schwächen. Das bedeutet, dass ein Mangel an bestimmten Vitaminen dazu führen kann, dass das Immunsystem nicht richtig funktioniert. Daher ist eine ausgewogene Ernährung immer die beste Wahl, um das Immunsystem in Topform zu halten.

Manchmal brauchen wir jedoch zusätzliche Maßnahmen, wie zum Beispiel ausreichend Sonnenlicht, um genügend Vitamin D zu produzieren. In den meisten Fällen können wir im Sommer genügend Vitamin D speichern, um unseren Bedarf im Winter zu decken. Es gibt jedoch Situationen, z. B. in Pflegeheimen, in denen ein Mangel an Vitamin D auftreten kann, und in diesen Fällen können Nahrungsergänzungsmittel hilfreich sein.

Das Immunsystem braucht auch Ruhe, daher ist ausreichender Schlaf wichtig, damit es Energie tanken kann. Regelmäßiger Schlaf ist wichtig für ein gut funktionierendes Immunsystem. Schichtarbeit und ein ständig wechselnder Schlaf-Wach-Rhythmus können sich negativ auf das Immunsystem auswirken.

Auch sportliche Betätigung kann das Immunsystem unterstützen, wenn sie in Maßen betrieben wird. Exzessive Ausdauersportarten wie Marathonläufe können das Immunsystem jedoch schwächen. Daher ist es wichtig, ein ausgewogenes Maß an körperlicher Aktivität zu halten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine ausgewogene Ernährung, ausreichend Schlaf, regelmäßige Bewegung und gegebenenfalls die Einnahme von Vitaminen und Spurenelementen bei den meisten Menschen dazu beitragen können, dass das Immunsystem optimal funktioniert.

Eine unzureichende oder unausgewogene Ernährung kann das Immunsystem jedoch schwächen.

Was ist das "immunologische Alter" und gibt es Unterschiede zwischen Männern und Frauen?

Prof. Watzl: Unser Immunsystem altert genauso wie unser Körper, aber es ist wichtig zu wissen, dass unser biologisches Alter, also die Geschwindigkeit, mit der unser Körper tatsächlich altert, nicht unbedingt mit unserem chronologischen Alter korreliert, das mit jedem Geburtstag zunimmt. So kann es beispielsweise in der Familie Personen geben, die chronologisch älter sind als Sie, sich aber fitter fühlen. Dies zeigt, dass unser chronologisches und biologisches Alter nicht immer übereinstimmen.

Tatsächlich kann unser Immunsystem als Teil unseres biologischen Alters gemessen werden und es zeigt sich, dass mit zunehmendem chronologischen Alter auch unser Immunsystem altert. Allerdings gibt es große individuelle Unterschiede. Menschen mit gleichem chronologischen Alter können ein unterschiedlich junges oder altes Immunsystem haben. Ein älteres Immunsystem bedeutet, dass es nicht mehr so effizient arbeitet, wie es sollte. Dies zeigt sich zum Beispiel darin, dass Menschen mit einem älteren Immunsystem möglicherweise nicht so gut auf Impfungen ansprechen, die eine aktive Immunantwort erfordern, oder dass sie anfälliger für Infektionen sind.

Es gibt auch geschlechtsspezifische Unterschiede. Frauen haben in der Regel ein stärkeres Immunsystem als Männer und sind daher immunologisch gesehen jünger als gleichaltrige Männer. Wenn wir also Männer und Frauen gleichen Alters vergleichen, ist das Immunsystem einer Frau etwa 10 Jahre jünger als das eines gleichaltrigen Mannes.

Diese Unterschiede können positive Auswirkungen haben, wie wir bei der COVID-19-Pandemie gesehen haben, bei der Frauen weniger schwer erkrankten, weil ihr stärkeres Immunsystem das Virus besser bekämpfen konnte. Allerdings kann ein überaktives Immunsystem auch negative Folgen haben, da es bei Frauen häufiger zu Autoimmunerkrankungen führt, bei denen das Immunsystem den eigenen Körper angreift. Daher ist es wichtig, eine ausgewogene Immunreaktion aufrechtzuerhalten, da ein zu starkes Immunsystem nicht immer von Vorteil ist.

Welche aktuellen Forschungsergebnisse oder Entwicklungen auf dem Gebiet der natürlichen Killerzellen sind besonders vielversprechend? Woran wird derzeit geforscht und was bringt uns dieses Wissen in der Praxis?

Prof. Watzl: Zum einen eröffnet sich ein äußerst faszinierendes Forschungsfeld, nämlich die Wechselwirkungen zwischen dem Nervensystem und dem Immunsystem. Ebenso spannend sind die Wechselwirkungen zwischen den Bakterien im Darm, auf der Haut und des Immunsystems. Diese Elemente kommunizieren miteinander und es hat sich gezeigt, dass Veränderungen im Mikrobiom (der Bakteriengemeinschaft) zu Veränderungen im Immunsystem führen können. Diese Veränderungen können so weit gehen, dass bestimmte Krebstherapien besser wirken, wenn zuerst die Bakterien im Darm verändert werden, während sie weniger wirksam sind, wenn die ungünstigen Bakterien dominieren. Es gibt also noch viel zu entdecken und zu erforschen. In Zukunft könnten Therapien entwickelt werden, die gezielt das Mikrobiom verändern, um positive Effekte auf den Organismus zu erzielen.

Ein weiteres faszinierendes Gebiet ist die Krebsforschung, insbesondere die Krebsimmuntherapie. Hier lernen wir, wie wir das Immunsystem besser darauf vorbereiten können, den Krebs zu bekämpfen. Zum Beispiel können wir, wie bereits erwähnt, spezielle Zellen in den Patienten einbringen. Das ist aber ein aufwendiger Prozess und idealer wäre es, wenn wir das Immunsystem direkt gegen den Krebs "impfen" könnten. Das heißt, wir könnten die Unterschiede zwischen Krebszellen und gesunden Zellen identifizieren und Impfstoffe entwickeln, die das Immunsystem gezielt gegen Krebszellen richten. Konkrete Therapien gibt es in diesem Bereich zwar noch nicht, aber es gibt vielversprechende Forschungsergebnisse, die darauf hindeuten, dass solche Therapien in Zukunft möglich sein könnten.

In unserem eigenen Labor forschen wir intensiv an natürlichen Killerzellen. Das Spannende an diesen Zellen ist, dass sie Krebszellen nicht nur einmal, sondern mehrmals hintereinander bekämpfen können, man spricht von "Serienkillern". Nicht alle natürlichen Killerzellen haben diese Fähigkeit, deshalb arbeiten wir daran herauszufinden, welche Zellen das besonders gut können. Solche Serienkillerzellen könnten in der Tumortherapie sehr effektiv sein, da sie viele Krebszellen bekämpfen können.

Danke für das Interview!