Porphyrien

Porphyrien sind eine Gruppe seltener Stoffwechselerkrankungen mit einer Bildungsstörung der Häm-Komponente des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin).

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Inhaltsverzeichnis

• Ursachen
• Symptome
• Diagnose
• Differenzialdiagnose
• Therapie
• Vorbeugung
• Prognose

Rote Blutkörperchen (Erythrozyten) sind die häufigsten Zellen im Blut von Wirbeltieren. Sie bestehen zu etwa 90 Prozent aus Hämoglobin. Hämoglobin verleiht den Erythrozyten ihre rote Farbe und bindet Sauerstoff. Es ist aus Proteinen (Globin) aufgebaut, an denen ein Eisenkomplex, das sogenannte Häm, gebunden ist. Häm wird mit Hilfe von Enzymen im Knochenmark gebildet. Ein Enzymdefekt führt zu Störungen der Häm-Synthese und zur Anreicherung von Porphyrinen oder dessen Vorstufen im Gewebe.

Unterschieden werden angeborene oder erworbene Porphyrien, sowie akut und chronisch verlaufende. Je nach geschädigtem Enzym kommt es zu unterschiedlichen Symptomen.

Ursachen

Hämoglobin ermöglicht den roten Blutkörperchen den Transport von Sauerstoff. Es ist aufgebaut aus vier Proteinen (Globine) und einem zentralen Eisenkomplex (Häm). Häm ist eine chemische Verbindung, die Eisen enthält und dem Blut seine rote Farbe verleiht. Es wird in einem komplizierten Vorgang in Knochenmark und Leber gebildet, an dem acht verschiedene Enzyme beteiligt sind. Die Enzyme arbeiten nacheinander, bis aus den unterschiedlichen Häm-Vorläufern (Poryphyrine) Häm entsteht. Fehlt eines der Enzyme sammeln sich die Zwischenprodukte an. Sie lagern sich in Knochenmark oder Leber an, erscheinen vermehrt im Blut oder werden mit Kot und Urin verstärkt ausgeschieden. Je nachdem, welches Enzym fehlt, kommt es zu entsprechenden Symptomen, die von den Häm-Vorläufern verursacht werden.

Der Enzymmangel entsteht durch einen Defekt im Gen, das für die Herstellung des Enzyms verantwortlich ist. Die Erkrankung wird vererbt. In der Regel sind verschiedene Faktoren (Alkohol, Sonnenlicht, Medikamente, Hungerzustand) nötig, um einen Ausbruch der Erkrankung hervorzurufen.

Porphyrien werden nach dem Ort eingeteilt, an dem überschüssige Häm-Vorstufen entstehen (der Sitz des jeweiligen Enzyms). Bei hepatischen Porphyrien entstehen die Vorläufer vorwiegend in der Leber, bei Bildung im Knochenmark spricht man von erythropoetischen Porphyrien.

Eine weitere Einteilung erfolgt nach Krankheitsverlauf:

• akute Porphyrien mit systemischem (den ganzen Körper betreffend) Verlauf und
• chronische Porphyrien, die langsam fortschreiten und sich auf die Haut beschränken

Zudem wird zwischen primären (erbliche) und sekundären (erworbene) Porphyrien unterschieden. Sekundäre Porphyrien kommen selten vor.

Symptome

Je nachdem, welches Enzym geschädigt ist, kommt es zu entsprechenden Symptomen. Im Folgenden werden die Porphyrien in primäre (erbliche) akute und chronische/kutane sowie in sekundäre (erworbene) unterschieden. In beiden Gruppen können sowohl hepatische und erythropoetische Porphyrien vorkommen. Die Einteilung in akute und chronisch/kutane Porphyrien vereinfacht die Übersicht.

Akute Porphyrien

Für das Auslösen einer akuten Porphyrie kommen verschiedene Ursachen in Frage. Dies können Alkohol, Medikamente, Infektionen oder Fasten sein. Es kommt zu Anfällen mit Bauchbeschwerden, neurologischen oder psychischen Symptomen.
Unterschieden werden

• die akute intermittierende Porphyrie (häufigste akute Porphyrie),
• Porphyria variegata,
• hereditäre Koproporphyrie und
• die seltene Delta-Aminolävulinsäure-Dehydratase-Mangel-Porphyrie (ALAD-Mangel).

Die häufigste Symptomatik einer akuten Porphyrie sind starke und kolikartige Bauchschmerzen mit Erbrechen, Übelkeit, Durchfall oder Verstopfung. Nicht selten kommt es aufgrund der Symptome zur Fehldiagnose Blinddarmentzündung.

Während eines akuten Porphyrie-Schubs können psychische Symptome wie Gereiztheit, Unruhe, Schlaflosigkeit oder Depressionen auftreten. Diese Symptome sind in der anfallsfreien Zeit nicht vorhanden. Häufig sind Blutdruck und Herzfrequenz deutlich erhöht (Bluthochdruck und Tachykardie). Wenn das Nervensystem betroffen ist, kommt es zu Schwäche in Armen und Beinen, Zittern oder Krampfanfällen. Einige Patienten bekommen Probleme beim Wasserlassen. Der Urin kann durch die vermehrte Porphyrinausscheidung rotbräunlich verfärbt sein. Auch Bewusstseinsstörungen können auftreten.

Das Krankheitsbild ist meistens sehr schwer. Patienten werden mit einer akuten Porphyrie werden off auf einer Intensivstation behandelt.

Die häufigsten Symptome einer akuten Porphyrie sind:

Magen-Darm-Beschwerden

• Intensive, dauerhafte Bauchschmerzen mit Koliken
• Erbrechen,
• Verstopfung

Herz-Kreislauf-System und Nerven

• Herzrasen (Tachykardie)
• Blutdruckkrisen (Bluthochdruck)
• Muskelschwäche und Lähmungserscheinungen

Psychische Probleme

• Angstzustände
• Verwirrtheit
• Reizbarkeit
• Depression
• Delirium

Die akuten Porphyrien werden über ein einzelnes verändertes Gen von nur einem Elternteil übertragen. Durch das normale Gen von dem anderen Elternteil ist noch etwa die Hälfte des Enzyms vorhanden. Das reicht für eine ausreichende Produktion von Häm. Daher verläuft die Erkrankung in den allermeisten Fällen symptomlos bis ein innerer oder äußerer Faktor einen akuten Schub hervorruft.

Auslöser sind

• Medikamente (Geschlechtshormone, krampflösende Medikamente, bestimme Antibiotika, Barbiturate),
• Alkohol,
• Infektionen,
• Stress,
• Kontakt zu Lösungsmitteln,
• Fasten (kalorien- und kohlenhydratarme Ernährung).

Frauen sind von der akuten Porphyrie häufiger betroffen. Oft kommt es in der zweiten Hälfte des Menstruationszyklus zu akuten Anfällen. Generell treten die Anfälle erst nach Einsetzen der Pubertät ein.

Selten wird die Erkrankung (bzw. das defekte Gen) von beiden Elternteilen vererbt. In diesem Fall kommt es bereits in der Kindheit zu Beschwerden.

Chronische oder kutane Porphyrien

Bei den chronischen oder kutanen Porphyrien lagern sich Häm-Vorstufen in der Haut ab. Durch die Einwirkung von Sonnenlicht und Luft entstehen aus den Porphyrinen Stoffe, die die Haut schädigen. Die Symptome sind dauerhaft vorhanden oder kommen immer wieder.
Zu den kutanen Porphyrien zählen

• die Porphyria cutanea tarda (die häufigste kutane Porphyrie),
• die kongenitale erythropoetische Porphyrie,
• die hepatoerythropoetische Porphyrie.
• die erythropoetische Protoporphyrie (EPP, Schattenspringer Krankheit)
• die X- chromosomale Protoporphyrie.

Porphyria cutanea tarda

Die Porphyria cutanea tarda ist die häufigste kutane Porphyrie. Es kommt zu Ansammlungen von Porphyrinen in der Leber, von hier werden sie über das Blut in die Haut transportiert und reichern sich dort an. Es kommt zu Hautveränderungen und in etwa 35 Prozent der Fälle zu Leberschäden.
Folgende Faktoren gelten als häufige Auslöser der Porphyira cutanea tarda: Mäßiger bis übermäßiger Alkoholkonsum, Rauchen, Eisenüberschuss in der Leber, Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus und Hormonbehandlung (Östrogene).

Die Haut wird auf sonnenbestrahlten Stellen (Nacken, Gesicht, Hände, Unterarme) oder auf verletzter Haut empfindlich und bildet Blasen unterschiedlicher Größe (ein bis zwei cm). Die Blasen verkrusten, ihre Abheilung dauert lange und führt zur Narbenbildung. Gelegentlich kommt es zu Schwellung, Juckreiz, Rötungen und vermehrtem Haarwachstum der entsprechenden Hautstellen. Die Veränderungen treten schleichend auf und häufig nicht direkt nach Sonneneinstrahlung. Vielen Betroffenen ist der Zusammenhang mit der Sonneneinwirkung daher nicht bewusst.

Kongenitale erythropoetische Porphyrie

Die kongenitale erythropoetische Porphyrie (auch Morbus Günther) tritt selten auf. Zu ersten Symptomen kommt es bereits nach der Geburt oder in der sehr frühen Kindheit. Durch die Sonne kommt es an betroffenen Hautstellen zu einer erhöhten Verletzlichkeit, Blasenbildung oder sehr zu schweren Hautentzündungen (Photodermatose). Im weiteren Verlauf treten eine Pinkfärbung des Urins, Blutarmut und Rotfärbung der Zähne auf. Die Veränderungen auf der Haut sind häufig schwerer als bei der Porphyira cutanea tarda.

Hepatoerythropoetische Porphyrie

Die hepatoerythropoetische Porphyrie zeigt ähnliche Hautveränderungen wie die Porphyira cutanea tarda, kommt aber sehr selten vor.

Erythropoetische Porphyrie und X-chromosomale Protoporphyrie

Bei der erythropoetischen Porphyrie und der X- chromosomalen Protoporphyrie lagern sich die Hämvorstufen (Protoporphyrine) hauptsächlich in der Haut, aber auch in anderen Organen ab.
Bei diesen Erkrankungen besteht eine extreme Sonnenempfindlichkeit mit unbeschreiblich starken Schmerzen direkt nach Sonneneinwirkung (neuropathische Schmerzen). Die Haut bleibt dabei zunächst unverändert oder etwas gerötet. Erste Symptome treten bereits im Kinderalter auf.
Bei der X-chromosomalen Protoporphyrie liegt das veränderte Gen auf einem X-Chromosom, daher erkranken hier vor allem Jungen. Protoporphyrine, die in der Leber angereichert werden, können zu Leberschäden führen. In diesem Fall leiden Betroffene unter starken Bauchschmerzen, eventuell kommt es zur charakteristischen Gelbfärbung der Haut (Ikterus). Werden Protoporphyrine vermehrt über die Galle ausgeschieden, entwickeln sich häufig Gallensteine mit starken, krampfartigen Bauchschmerzen.

Sekundäre Porphyrien

Einige Blutkrankheiten, Lebererkrankungen oder toxische Einflüsse (z. B. Alkohol, chronische Schwermetallvergiftung) können zu erhöhten Porphyrinwerten in Blut-, Kot-, oder Urinuntersuchungen führen. Im eigentlichen Sinne liegt keine Porphyrie vor (also eine erbliche Störung des Hämstoffwechsels durch einen Enzymschaden). Solche Porphyrien werden als sekundäre Porphyrien bezeichnet.

Diagnose

Die Symptome einer akuten Porphyrie (Bauchschmerzen, neurologische Symptome) kommen bei zahlreichen anderen Erkrankungen auch vor. Für die Diagnose wird eine Urinprobe während eines akuten Anfalls untersucht. Die Werte von zwei Häm-Vorläufern (Deltaaminolävulinsäure und Porphobilinogen) sind während der akuten Phase und bei Patienten, die häufiger zu Anfällen neigen, im Urin deutlich erhöht. Die beiden Häm-Vorstufen sind rötliche Porphyrine, daher ist der Urin rot bis rotbräunlich verfärbt.

Charakteristische Veränderungen der Haut (Blasenbildung, vernarbte Haut) legen den Verdacht nah, dass es sich um eine kutane/chronische Porphyrie handelt. Die eindeutige Diagnose erfolgt über den Poryphyrin-Nachweis in Blut, Urin oder Kot. Die erhöhten Werte zeigen ein charakteristisches Muster für die jeweilige kutane Porphyrie. Weitere Tests werden folgen, um den auslösenden Faktor zu ermitteln.

Starke Schmerzen treten bei der erythropoetischen Porphyrie und der X-chromosomalen Protoporphyrie direkt nach Sonnenlichteinwirkung auf. Es kommt zu keiner Narben oder Blasenbildung. Dies erschwert die Diagnose. Auch können Kinder die Symptome häufig nur schwer beschreiben und erkennen keinen Zusammenhang zum Sonnenlicht. Protoporphyrine sind im Urin nicht erhöht, daher erfolgt die Diagnose über einen Nachweis erhöhter Werte im Blut.

Speziellere Untersuchungen sind die Gen- und Enzymanalyse. Häufig werden Familienmitglieder mit untersucht, um zu sehen, ob sie ebenfalls Träger der Genmutation sind.

Differenzialdiagnose

Die einzigen Symptome einer akuten Porphyrie sind häufig sehr starke Bauchschmerzen mit Erbrechen, Übelkeit oder Durchfall. Dies führt häufig zu Verwechselungen mit einer akuten Blinddarmentzündung. Eine Unterscheidung ist durch eine Urin-, Kot- oder Blutuntersuchung mit dem Nachweis von Porphyrinen möglich.

Bei den kutanen Porphyrien kommt es oft zu Überschneidungen der Symptome. Für die richtige Behandlung ist es allerdings entscheidend, dass die richtige Erkrankung diagnostiziert wird. Die Porphyria cutanea tarda, die kongenitale erythropoetische Porphyrie und die hepatoerythropoetische Porphyrie führen zu ein bis zwei cm großen Blasen in Hautpartien, die der Sonnenstrahlung ausgesetzt sind. Die Haut ist dort leichter verletzlich. Es kommt zur Narbenbildung. Die Symptome können auch erst einige Zeit nach Sonnenkontakt auftreten. Bei der erythropoetische Porphyrie und die X-chromosomale Protoporphyrie kommt es durch Sonneneinwirkung zu sehr starken stechenden Schmerzen. Auch Juckreiz oder brennende Haut wird beschrieben. Veränderung an der Haut treten bei leichten Attacken nur selten auf. Bei längeren, über Tage anhaltenden Anfällen, kann es zu Schwellungen und Rötungen sowie kleinen Blutpunkten kommen. Diese sind charakteristisch für die Erkrankung.

Therapie

Behandlung von akuten Porphyrien

Die Behandlung erfolgt bei allen akuten Porphyrien gleichermaßen. Betroffene erhalten Häm intravenös, dadurch sinken die Werte der Häm-Vorstufen in Blut und Urin umgehend.

Bei schweren akuten Anfällen erfolgt in der Regel eine stationäre Aufnahme der Patienten. Neben der Gabe von Häm werden die Symptome behandelt. Kann als Auslöser eine Fastenkur oder kohlenhydratarme Ernährung ausgemacht werden, erhalten Patienten Glucose-Infusionen. Starke Schmerzen werden mit Schmerzmitteln behandelt (z. B. Opioide). Medikamente gegen die Übelkeit (Ondansetron) und leichte Beruhigungsmittel (Chloralhydrat) werden bei Bedarf verordnet.
Die Wahl der Medikamente muss sehr sorgfältig erfolgen, da viele Medikamente die Symptome verschlimmern können. Eine Lebertransplantation heilt die Erkrankung. Bei Patienten die immer wieder unter akuten Anfällen leiden und damit die Gefahr einer dauerhaften Nerven- oder Nierenschädigung besteht, wird die Transplantation in Erwägung gezogen.

Behandlung der Porhyria cutanea tarda

Eine Behandlung der Porphyria cutanea tarda erfolgt mit dem sogenannten Aderlass (Phlebotomie). Dem Patienten wird ungefähr ein halber Liter Blut abgelassen, dadurch wird vermehrt Eisen ausgeschieden. Die Aktivität des Enzyms normalisiert sich nach mehreren Sitzungen und die Porphyrin-Werte nehmen ab. Zeitgleich bessern sich die Hautsymptome.

Teilweise kommen Medikamente zum Einsatz, die eine Porphyrinausscheidung fördern (zum Beispiel Chloroquin). Da ein zu starker Abfall der Porphyrine die Symptome verschlimmern kann, erfolgt der Einsatz in sehr geringen Dosen und streng kontrolliert. Zeitgleich müssen alle Faktoren, die eine Porphyria cutanea tarda fördern, vermieden werden:

• kein Alkoholkonsum
• Rauchen einstellen
• Infektionen behandeln
• östrogenhaltige Medikamente absetzten
• Schutz vor Sonneneinwirkung (mit Sonnenblockern)

Die Behandlung anderer chronischer und kutaner Porphyrien

Für die anderen kutanen Porphyrien sind weder ein Aderlass noch das Medikament Chloroquin wirksam. Teilweise verschlimmern sie den Krankheitsverlauf. Deswegen ist bei der Diagnosestellung besonders wichtig, die richtige Porphyrie zu erkennen.

Da auch keine anderen sicheren Therapien existieren, muss auf eine konsequente Meidung des Sonnenlichts geachtet werden. Hier ist zu beachten, dass Sonnenstrahlen durch Glas hindurch zwar keinen Sonnenbrand auslösen, aber einen Porphyrieschub provozieren können.
Eine Stammzelltransplantation zur Therapie der kongenitalen erythropoetischen Porphyrie ist möglich. Sie wird aufgrund der Nebenwirkungen nur selten durchgeführt.

Die Therapie der erythropoetischen und der X- chromosomalen Protoporphyrie richtet sich zunächst gegen die akuten Beschwerden. Betroffene erhalten kühlende Bäder, Schmerzmittel oder kortisonhaltige Salbe, wenn kleinflächige Bereiche betroffen sind. Bei Entwicklung von Gallensteinen werden diese operativ entfernt. Bei sehr schweren Leberschäden wird auch hier eine Lebertransplantation in Betracht gezogen. Eine Blutuntersuchung zur Messung des Protoporphyrinspiegels im Blut sowie Leberfunktionstests sollten regelmäßig durchgeführt werden. Das Ziel ist es, Folgeschäden zu vermeiden.

Vorbeugung

Um die Symptome einer akuten Porphyrie oder chronischen/kutanen Porphyrie zu verhindern, müssen die Auslöser vermieden werden.
Eine ausgewogene Ernährung (ausreichend Kohlenhydrate) und die Vermeidung von Alkohol und bestimmten Medikamenten, können das Ausbrechen einer akuten Porphyrie verhindern oder die Schwere des Verlaufs lindern.

Patienten sollen immer ihren Notfallausweis mittragen. Aus dem Notfallausweis geht hervor, welche Medikamente "sicher" und welche gefährlich sind.

Um emotionalen oder körperlichen Stress als Auslöser zu vermeiden, helfen Entspannungstherapien. Hilfreich kann beim Erlernen dieser Maßnahmen das Aufsuchen von Psychotherapeuten sein. Tritt ein Anfall bei Frauen während der Menstruation auf, können diese vorbeugend durch den Arzt Häm erhalten.

Die Porphyria cutanea tarda nimmt einen guten Verlauf, wenn auslösende Faktoren vermieden werden. Auf Alkohol und Nikotin sollte verzichtet werden. Auslösende Medikamente (Östrogene) werden abgesetzt und Sonneneinstrahlung durch geeignete Maßnahmen gemieden.
Diese vorbeugenden Maßnahmen sollten Betroffene der kongenitalen erythropoetische Porphyrie und der hepatoerythropoetische Porphyrie besonders streng einhalten. Für beide Erkrankungen gibt es keine gezielte Therapie.

Zur Vorbeugung der erythropoetischen Porphyrie und der X-chromosomalen Protoporphyrie muss ebenfalls die Einwirkung von Sonnenlicht vermieden werden. Grundsätzlich sollte Schutzkleidung getragen und sonnenlichtundurchlässiger Sonnenschutz (Zinkoxid) verwendet werden. Die Einnahme von Betacarotin kann die Lichtverträglichkeit erhöhen. Außerdem ist auf eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D zu achten. Dies wird normalerweise durch die Einwirkung von Sonnenlicht im Körper gebildet. Ein Mangel kann zu Osteoporose führen.

Prognose

Wird eine akute Porphyrie zu Beginn eines Anfalls behandelt (mit Häm intravenös), bessern sich die Symptome innerhalb weniger Tage. Wird die Erkrankung erst später entdeckt oder liegt bereits eine Muskelschwäche durch Schäden im Nervensystem vor, kann die Heilung Monate bis Jahre in Anspruch nehmen. In sehr schweren Fällen kann eine akute Porphyrie zu dauerhaften Nervenschädigungen führen. Weitere Langzeitkomplikationen mit schlechter Prognose sind hoher Blutdruck, Nierenversagen oder Lebertumore.

Die Porphyria cutanea tarda ist gut zu behandeln. Wird ein Aderlass durchgeführt und alle auslösenden Faktoren gemieden, können Betroffene beschwerdefrei leben. Aufgrund der schlechten Therapieoptionen der kongenitalen erythropoetische Porphyrie sowie gravierender Hautveränderungen ist die Prognose als eher schlecht zu bewerten.