Leberfibrose

Eine Fibrosierung der Leber führt zu wachsenden Ausfällen der Funktionsfähigkeit von Lebergewebe bis hin zum Stadium einer Leberzirrhose. Das Krankheitsbild einer Leberzirrhose ist irreversibel (unumkehrbar) und führt in der Folge zu einem Leberversagen.

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Inhaltsverzeichnis

• Ursachen
• Symptome
• Diagnose
• Differenzialdiagnose 
• Therapie
• Prognose

Was ist eine Fibrose?

Eine Fibrose ist die Reaktion eines Organs auf eine fortbestehende Schädigung. Dabei gerät der Wiederherstellungsprozess von geschädigtem Gewebe außer Kontrolle. Eine vermehrte Einlagerung von Bindegewebe in dem betroffenen Organ, hier in der Leber, ist die Folge. Die Zunahme von Bindegewebe geht mit einem Verdrängungsprozess von gesunden Zellverbänden einher.

Somit verliert das Organ durch die Verminderung des sogenannten funktionellen Parenchyms die Fähigkeit, seine ursprüngliche Aufgabe zu erfüllen. Im günstigen Fall einer Wundheilung gehen Narbenbildung und der Wiederaufbau des organspezifischen Gewebes ineinander über. Ist dieser Prozess gestört, kommt es zu einer fortschreitenden Einschränkung der Organfunktion bis hin zum kompletten Versagen.

Fibrosen treten äußerst vielgestaltig auf. Häufig sind die Leber, Lunge oder Haut betroffen. Aber auch andere Organe können durch einen fibrotischen Umbau des Gewebes geschädigt werden. Da sich der Krankheitsverlauf häufig sehr langwierig gestaltet, ist von einer oft lebenslangen signifikanten Beeinträchtigung auszugehen. Dies betrifft den Verlauf der Erkrankung selbst und nicht minder eine Vielzahl sozialer Komponenten.

Es kann zwischen primären und sekundären Fibrosen unterschieden werden. Die primären oder auch idiopathischen Fibrosen kennzeichnen sich dadurch, dass sie ohne erkennbare Gründe auftreten. Zu den am meisten diagnostizierten primären Fibrosen der Leber wird die Erkrankung primäre biliäre Zirrhose gerechnet. Der Großteil der Krankheitsfälle zählt jedoch zu den sekundären Fibrosen. Hierbei wird das Organ entweder durch eine von außen hervorgerufene Einwirkung (exogen) geschädigt oder die Ursache besteht innerhalb des eigenen Körpers (endogen).

Aufbau und Funktion der Leber

Die Leber lediglich als Entgiftungsorgan zu bezeichnen, käme der Vielzahl von Aufgaben, die sie im menschlichen Stoffwechsel übernimmt, nicht gerecht. Sie ist das wichtigste Speicherorgan unter anderem von Glucose (Traubenzucker), Fett, aber auch von Vitaminen und Blut. Jede Substanz, die aus dem Darm in den Blutkreislauf resorbiert (aufgenommen) wird, gelangt zuerst in die Leber. Wie eine Chemiefabrik in Miniaturausgabe ist sie imstande, beinahe alle Produkte für das tägliche Leben des Menschen herzustellen. Durch die Produktion von Galle greift sie in die Verstoffwechslung der Fette ein. Sie stellt die Bausteine für die Produktion von Eiweiß ebenso zur Verfügung wie die von Hormonen. Ohne Leber gäbe es keine Blutgerinnung und während der Schwangerschaft ist sie beim Fötus verantwortlich für die Blutbildung.

Letztendlich bildet die Leber (griechisch: Hepar) die zentrale Entgiftungsstation und organisiert die Entsorgung. Mit 1200 bis 1800 Gramm ist sie die größte Drüse des erwachsenen Menschen. Im gesunden Zustand ist die Leber von weicher Beschaffenheit. Sie teilt sich in vier Leberlappen sowie acht Lebersegmente auf. Anatomisch liegt die Leber im rechten Oberbauch direkt unterhalb des Zwerchfells. Gut geschützt durch die Rippen reicht sie bis knapp unter den letzten Rippenbogen. Beim gesunden Menschen ist die Leber nicht ohne Weiteres tastbar. Zählt man die Aufgaben der Leber auf, so wird klar, welche entscheidende Rolle diesem Organ bei der Aufrechterhaltung einer Großzahl der Körperfunktionen zukommt.

Ursachen einer Fibrose bzw. Leberfibrose

Narbiges Gewebe, also eine Fibrose entsteht, wenn ein exogener oder endogener krankmachender Reiz auf die sogenannten Hepatozyten einwirkt. Eine massive Schädigung dieser Leberzellen setzt einen fatalen Prozess in Gang. Dieser führt zum Untergang der Zelle und zur Aktivierung des Immunsystems.

Entscheidend für den weiteren Krankheitsverlauf ist die Leistungsfähigkeit des körpereigenen Reparaturmechanismus. Ausschlaggebend ist, ob es das Immunsystem schafft, die Bildung von Narbengewebe (Fibrogenese) zu regulieren und stattdessen eine Wiederherstellung von gesunden Hepatozyten (Leberzellen) zu erreichen. Eine wesentliche Rolle bei der Regulierung spielen dabei die sogenannten Sternzellen sowie das Zusammenwirken einer Reihe von Entzündungs- und Stoffwechselvorgängen.

Die Fibrosierung der Leber muss man als einen Vorgang verstehen, welcher im Ausgang noch nicht entschieden ist. In diesem Stadium ist die Leber noch dazu fähig, sich zu erholen. Daher stellen sich Wissenschaftler die Frage, an welcher Stelle dieser Entzündungs- und Stoffwechselvorgänge ein medikamentöser Ansatz sinnvoll erscheint. Denn noch kann die Fibrose gestoppt und eventuell rückgebildet werden.

Eine zentrale Rolle bei der Fibrosierung ist der zunehmenden Produktion von Kollagen (einer wichtigen Aufbausubstanz des Bindegewebes) zuzurechnen. Durch den Umbau von Sternzellen wird dieses Kollagen vermehrt bereitgestellt. Hier zeigt sich wieder eine Störung der Balance zwischen Fibrogenese (Aufbau von faserigem Gewebe) und dem Aufbau einer gesunden Leberarchitektur.

Erst eine immer wiederkehrende und andauernde Schädigung der Leber führt zu einer Fibrose. Selbst nach einer akuten Hepatitis (Leberentzündung) oder schwerwiegenden Verletzungen ist nicht zwingend mit einer Fibrosebildung zu rechnen. Wenn jedoch die Störungen massiv und anhaltend die Leber schädigen, kommt es zu einem fortschreitenden Umbau der Leber durch Narbengewebe.
Wie erwähnt wird in der Leber eine immense Zahl an lebenswichtigen Vorgängen durchgeführt. Ebenso vielfältig können daher die möglichen Störmechanismen ausfallen.

Speicherkrankheiten und genetisch bedingte Stoffwechselstörungen

Sind die natürlichen Verdauungsvorgänge gestört, so können sich Bestandteile der Nahrung in der Leber anreichern und diese dadurch schädigen. Eine solche Störung kann ihre Ursachen in der Aufnahme oder in einem Defekt bei der Spaltung der Nahrung durch Enzyme haben. Auch eine Resorptionsstörung, also der gestörte Übertritt von Nährstoffen vom Darm in den Blutkreislauf, kommt in Frage.

Erwähnenswert in diesem Zusammenhang sind die Glykogenspeicherkrankheit oder verschiedene Defekte des Eisen- und Kupferstoffwechsels. Bei letzterem reichert sich aufgrund einer erblichen Veranlagung Kupfer in der Leber an (Morbus Wilson). In der Leber beginnen entzündliche Prozesse, die unbehandelt in einer Leberfibrose oder Zirrhose münden können. Weitere Beispiele für solche Speicherkrankheiten sind

• der Alpha-1-Antitrypsinmangel
• die Fructosämie
• die Galaktosämie
• Lipidanomalien (Morbus Gaucher)
• Peroxisomenstörungen (Zellweger-Syndrom) oder
• die Tyrosinämie.

Infektionen

In der Rangfolge der Ursachen einer Leberfibrose rangieren die Infektionen an zweiter Stelle. Hepatitiden, wie Entzündungen der Leber genannt werden, umfassen einen weiten Formenkreis an Beschwerdebildern. Aufgrund ihrer Dauer lassen sich Hepatitiden einteilen in die:

• akute Hepatitis, mit einer Entzündungsaktivität von weniger als einem halben Jahr
• chronische Hepatitis, bei der die Dauer der Erkrankung länger als sechs Monate anhält

Eine chronische Hepatitis kann zu einer Leberfibrose führen. Die Hepatitiden werden auch aufgrund ihrer Ursache eingeteilt.

Virushepatitis

Bei einer Virushepatitis ist der Erreger für die Schädigung der Leber verantwortlich. Im Gegensatz zu manchen anderen Ursachen werden die Hepatozyten (Leberzellen) nicht direkt vom Virus in Mitleidenschaft gezogen. Vielmehr werden Oberflächenstrukturen der Zellen durch das Virus verändert, sodass die körpereigenen Lymphozyten (Lymphzellen) durch ihre Abwehrarbeit die Schädigung der befallenen Leberzellen verursachen. Letztlich werden durch die zerstörten Hepatozyten (Leberzellen) Mechanismen in Gang gesetzt, welche das Krankheitsgeschehen hin zu einer Leberfibrose lenken können. Insgesamt spricht man aktuell von sieben bekannten Virushepatitiden, welche alphabetisch von Hepatitis A bis G bezeichnet werden. Von Bedeutung hinsichtlich der Entstehung einer Fibrose sind insbesondere Hepatitis B und C, während Hepatitis A nicht chronisch wird und normalerweise keine Fibrose bedingt.

Weltweit ist die Hepatitis B die häufigste Variante einer Virushepatitis. In Deutschland stecken sich ungefähr vier von hunderttausend Einwohnern pro Jahr neu mit der Hepatitis B an ( Inzidenz = Häufigkeit der Neuerkrankungen 4/100.000). Bei etwa 10 Prozent aller erkrankten Erwachsenen geht die Infektion in ein chronisches Stadium über. Bei betroffenen Säuglingen sind es sogar bis zu 90 Prozent. Ein Drittel der Erkrankten entwickelt ein erhöhtes Risiko für eine Leberfibrose.

Mit einer Inzidenz von 5/100.000 liegt die jährliche Neuansteckung durch das Hepatitis-C-Virus ähnlich hoch. Jedoch muss bei Hepatitis C mit einer deutlich höheren Rate an unheilbaren Verläufen gerechnet werden als bei Hepatitis B.

Virusbegleithepatitis

Neben den hauptsächlich die Leber schädigenden Viren gibt es noch eine Vielzahl an Erregern, welche durch ihre allgemeinen Entzündungsprozesse die Leber angreifen. Dazu zählen unter anderem Gelbfieberviren, das Epstein-Barr-Virus oder Coxsackie-Viren.

Herpes-simplex-Viren können die Leberzellen ebenfalls nicht auf direktem Weg schädigen. Vielmehr führt das Herunterregulieren des Immunsystems zu einer Störung der Leberfunktion. Im Verlauf einer Lebertransplantation oder bei HIV-Patienten ist das Immunsystem derart unterdrückt, dass eine Infektion mit Herpes simplex einen plötzlichen und schwerwiegenden Verlauf annehmen kann.

Infektiöse, nichtvirale Hepatitiden

Als Auslöser einer Leberfibrose kommen auch Bakterien und Parasiten in Frage. Ob beispielsweise Malaria, Leptospiren oder Salmonellen ursächlich für den narbigen Umbau der Leber sein können, ist nicht geklärt. Hier könnte es sich ebenfalls um eine durch die Unterdrückung des Immunsystems unterstützte Entzündung der Leber handeln.

Autoimmunerkrankungen

Der Begriff Autoimmunerkrankung ist durch den Umstand gekennzeichnet, dass sich die immunologische Abwehr gegen den eigenen Körper richtet. Weltweit handelt es sich um seltene, aber in beinahe allen Fällen chronisch verlaufende Lebererkrankungen. Bei über 60 Prozent der Patienten lässt sich eine andere bereits bestehende Autoimmunerkrankung nachweisen. Dies kann zum Beispiel bei Gelenkrheuma (rheumatoide Arthritis) oder der Colitis ulcerosa (einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung) der Fall sein.

Zu den gefährlichsten Vertretern der Autoimmunhepatitiden zählen die primäre biliäre Zirrhose sowie die primär sklerosierende Cholangitis. Die Krankheitsbilder ähneln sich in vielfältiger Weise. Beiden gemein ist eine Entzündung der Gallengänge, wodurch es zu einer Störung des Gallenabflusses aus der Leber kommt. Die Leberzellen entzünden sich und setzen die Kaskade der Fibrosierung der Leber in Gang. Bei der primär biliären Zirrhose sind ausschließlich die Gallengänge innerhalb der Leber entzündet. Währenddessen zeigt sich bei der primär sklerosierenden Cholangitis das entzündliche Geschehen der Gallenwege sowohl in als auch außerhalb der Leber.

Beeinträchtigung des Blutflusses

Kann Blut in die Leber hinfließen, aufgrund unterschiedlicher Krankheiten jedoch nicht mehr heraus, so staut es sich. In diesem Fall kann eine vergrößerte Leber ertastet werden. Die zuführenden kleinen Lebervenen werden verengt und das Gewebe nicht mehr ausreichend mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt, wodurch die Leberzellen zugrunde gehen. Die defekten Hepatozyten leiten die Bildung von Narbengewebe ein.

Dieses Krankheitsbild, auch venöse okklusive Leberkrankheit genannt, tritt in Vergesellschaftung mit einer Chemotherapie bei Nierentumoren und Neuroblastomen (Tumoren ausgehend von Nervenzellen) auf. Ursächlich ist hier häufig das Medikament Actinomycin D. Substanzen, welche zur Gruppe pflanzlicher Pyrrolizidinalkaloide zählen, können außerdem ebenfalls diese Art von Schädigung hervorrufen. Zahlreiche Lebensmittel können toxische Spuren dieser Alkaloide aufweisen. In den meisten Fällen handelt es sich um Verunreinigungen, welche unter anderem bei Honig, Rucola oder Roibuschtee nachweisbar sein können.

Blutgerinnsel, welche den Blutfluss zur Leber oder aus ihr heraus behindern, können auf eine ähnliche Weise zum Absterben von Leberzellen führen.

Gifte und Arzneimittel

Schaden und Nutzen von Substanzen, die dem Körper zugeführt werden, können nahe beieinander liegen. Eine Auflistung möglicher Substanzen wäre lang und unübersichtlich und umfasst diverse Medikamente, Drogen und Giftstoffe. Grundsätzlich kann man davon ausgehen, dass die Mehrheit der Arzneimittel für die Leber schädlich ist. In der Realität führen Medikamente nicht immer und bei weitem nicht bei allen Patienten zum Leberschaden. Umgekehrt kann es auch bei regelrechter Einnahme der verordneten Dosis zu lebertoxischen Reaktionen kommen. Ursache für diese individuelle Reaktion auf bestimmte Substanzen sind Unterschiede in der Verstoffwechselung. Die Gründe hierfür können in einer erblichen Vorbelastung, einer allergischen Hypersensibilisierung (Überempfindlichkeit) oder nicht kalkulierbaren Vorerkrankungen liegen.

Die Schädigung der Leber aufgrund einer medikamentösen Behandlung zeigt sich in seiner Ausprägung variabel. So kann es zu entzündlichen Vorgängen kommen, aber eine Behinderung des Gallenabflusses oder der Verschluss von Gefäßen können auch ursächlich sein. Noch sind bei weitem nicht alle Hintergründe der leberschädigenden Wirkung von Arzneimitteln geklärt.

Der Konsum von Alkohol nimmt bei den Giften eine besondere Stellung ein. In weiten Teilen der Welt zählt Alkohol zu den gängigen Nahrungs- und Genussmitteln und ist auf diesem Weg ein akzeptiertes Lebergift. Die schädigende Wirkung auf die Leber ist mit der einer Hepatitis zu vergleichen. 3,3 Millionen Menschen sterben weltweit jährlich an den Folgen von Bier, Wein und Spirituosen, Tendenz steigend.

Sonstige Erkrankungen

Eine genetisch bedingte Fibrose der Leber tritt häufig in Verbindung mit weiteren Syndromen (Komplex mehrerer Beschwerden) auf. Insbesondere die erbliche polyzystische Nierenerkrankung bei Kindern ist erwähnenswert. Der medizinische Fachausdruck für die vererbte Fibrose nennt sich kongenitale Leberfibrose und diese ist charakterisiert durch eine Fehlentwicklung der Blutgefäße von Leber und Gallengängen durch Vernarbung.

Das Vorhandensein von Übergewicht, Diabetes und hohen Fettwerten (was zusammen mit hohem Blutzucker als metabolisches Syndrom bezeichnet wird) führt zu einer Verfettung der Leber. Auch Alkohol und andere Gifte können dafür verantwortlich sein, dass sich mehr Fett in der Leber einlagert, als verarbeitet werden kann. Dieser Überschuss an Fett kann seinerseits eine entzündliche Reaktion hervorrufen und in einer Fibrosierung münden. Es wird dann von einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis gesprochen.

Symptome

Eine Leberfibrose verursacht für sich alleine keine Beschwerden. Der leichte Druck im Oberbauch, von dem manche Patienten berichten, kann verschiedenste, oft unspektakuläre Ursachen wie einen übervollen Magen haben. Es kann sich jedoch auch um einen Hinweis auf eine ernsthaftere Erkrankung handeln. Weitere unspezifische Krankheitszeichen wie eine über lange Zeit anhaltende Abgeschlagenheit und Lustlosigkeit können ebenfalls einer Vielzahl von Erkrankungen zugeordnet werden. Das Gleiche gilt für Symptome, welche im Bereich der Verdauung angesiedelt sind, wie Appetitlosigkeit oder Gewichtsverlust ohne erkennbare Ursachen.

Ein Druckgefühl im Oberbauch und insbesondere eine Unverträglichkeit von Fett oder Alkohol bedürfen in jedem Fall einer raschen Abklärung durch einen Arzt. Im späten Stadium der Erkrankung geht die Leberfibrose in einen zirrhotischen Umbau über. Eine Gelbfärbung der Haut und Bindehaut der Augen sowie ein bräunlicher Urin und nahezu weißer Stuhl sind ein untrügliches Anzeichen der Schwere der Leberschädigung.

Sichtbare Zeichen auf der Haut treten erst dann auf, wenn der Fortschritt der Erkrankung nicht mehr umkehrbar ist:

• Die Haut und die Bindehaut der Augen färben sich gelb. Dies wird als Ikterus bezeichnet.
• Noch bevor diese Gelbfärbung in Erscheinung tritt, kommt es bei vielen Patienten zu einem Juckreiz. Dieser wird vornehmlich an den Gliedmaßen wahrgenommen und unterliegt einer tageszeitlichen und hormonellen Schwankung. Äußerliches Kennzeichen sind Kratzeffekte auf der Haut.
• Feine Blutgefäße zeigen sich auf der Hautoberfläche, welche spinnenartig von einem erhabenen Punkt in der Mitte ausgehen. Diese sogenannten Spider Naevi (Lebersternchen) treten bei einer Leberschädigung häufig im Rumpfbereich auf.
• Einhergehend mit dem oben beschriebenen Juckreiz finden sich oftmals unförmige, fleckige Rotfärbungen an den Innenflächen der Hand (Palmarerythem).
• Wassereinlagerungen (Ödeme) in den Beinen sind als Zeichen einer Krankheit klar erkennbar. Eine Aszites, also eine Wassereinlagerung im Bauchraum, kann im Verlauf ebenfalls auftreten und macht sich durch eine Wölbung des Bauches bemerkbar. Dies ist von Laien nicht leicht zu erkennen.
• Hervortretende Bauchvenen, ohne dass eine massive Gewichtsabnahme ursächlich ist, sind ein bedenkliches Zeichen. Es kann auf einen Rückstau von venösem Blut und damit auf eine fortgeschrittene Leberfibrose hindeuten.
• Durch die Schädigung der Leber wird das Hormon Östrogen nicht mehr vollständig abgebaut. Dies kann bei Männern zu einer Vergrößerung der Brust (Gynäkomastie) führen. Bei Frauen vor der Menopause (Ende der Wechseljahre) wird die Menstruation unregelmäßig bis hin zur Amenorrhoe, dem kompletten Ausbleiben der Regelblutung.
• Auffällig ist auch der Rückgang von Achsel- und Schambehaarung aufgrund der anormalen Hormonsituation.

Diagnose

Bei einem Verdacht auf eine Erkrankung der Leber wie eine Leberfibrose wird eine Reihe von Maßnahmen zur Diagnose durchgeführt.

Klinische Untersuchung

Die körperliche Untersuchung bei einem Anhalt für eine Leberfibrose umfasst alle Verdachtsmomente, auf die die Symptome hinweisen. Die Leber selbst zeigt sich meist schmerzunauffällig. Durch Abklopfen und Ertasten kann der Untersucher sich über ein möglicherweise vergrößertes Organ sowie dessen strukturellen Zustand eine grobe Übersicht verschaffen. Die Haut kann bei der Leberfibrose verändert sein und bietet eine Vielzahl von Zeichen, welche auf eine Erkrankung hinweisen können.

Da die Leberfibrose zu Beginn oft nur allgemeine oder unspezifische Krankheitszeichen hervorruft, müssen verschiedene andere Erkrankungen unterschieden werden (Differenzialdiagnostik).

Zusätzlich zur körperlichen Untersuchung erfolgt ein ausführliches Gespräch zur Vorgeschichte des Patienten. Dieses, auch Anamnese genannt, kann neben den aktuellen Lebensgewohnheiten des Patienten auch zur Klärung möglicher genetischer Risiken beitragen.

Weiterführende Untersuchungen

Die weiterführende Diagnostik bei einem begründeten Verdacht ist von der ursächlichen Erkrankung abhängig.

Ist die für eine mögliche Fibrose ursächliche Vorerkrankung noch unklar, können oftmals Labortests einen ausreichenden Hinweis liefern. Hier ist vor allem die Bestimmung der Leberwerte eine wichtige Basisdiagnostik im Labor. Zu diesem Zeitpunkt sind eine ausführliche Blutuntersuchung zu Leberentzündungen (Hepatitisserologie) sowie weiterreichende Laborbestimmungen zum Alkoholkonsum zielführend.

Ein wesentlicher Bestandteil, um über die Behandlung, Verlaufskontrolle und Prognose zu entscheiden, ist es, das Fibrosestadium zu ermitteln. Ist eine chronische Lebererkrankung bekannt oder stehen entsprechende Verdachtsmomente einer Fibrosierung im Raum, bieten sich unterschiedliche Punktesysteme (Score-Systeme) zur Beurteilung an. In der Diagnostik verwendete Bewertungsskalen sind die Einteilung nach Metavir und der Ishak-Score. Dabei werden unterschiedliche Einteilungen verwendet, um das mikroskopische Bild des Gewebes (Histologie) zu beurteilen und den Schweregrad festzulegen. Die Verwendung unterschiedlicher Scores erschwert bisweilen die Zuordnung der Grade zur Fibrose-Aktivität.

Leberbiopsie

Die Leberbiopsie ermöglicht die Einteilung der Fibrose anhand eines Scoringsystems. Mittels einer Stanze werden aus der Leber an unterschiedlichen Stellen Gewebeteile entnommen. Im Labor werden diese Proben (Biopsate) in hauchdünne Scheiben geschnitten und mit geeigneten Färbemethoden angefärbt. Aufgrund dieser histopathologischen Ergebnisse wird ein Punktewert ermittelt, welcher heute noch die letztendliche Beweisführung für den Fibrosegrad darstellt.

Jedoch ist die Leberbiopsie auch mit Risiken behaftet. So kommt es infolge des Eingriffes bei bis zu einem Drittel aller Patienten zu Schmerzen. Ein Biopsat der Leber erfasst nur etwa ein 50.000-stel des Organs, sodass daraus falsch negative Ergebnisse resultieren können. Eine Mehrfachentnahme ist kaum durchzusetzen, vor allem, da bei der Prozedur von sehr seltenen Todesfällen berichtet wurde.

Blutuntersuchungen

Indirekte Fibrosetests

Der Nachweis einer Fibrose kann sowohl unmittelbar durch Bestimmung von Blutwerten als auch rechnerisch unter Zuhilfenahme vorher ermittelter Laborwerte erfolgen. Ein modernes Labor ist heute in der Lage, das Resultat dieser sogenannten indirekten Fibrosetests kostengünstig und binnen einer Stunde bereitzustellen.

Der mit Abstand älteste indirekte Fibrosemarker AST/ALT-Ratio (AAR) ist zwar von neueren indirekten Fibrosetests überholt, besitzt im klinischen Alltag dennoch einen hohen Stellenwert. Die Aussage dieses Tests basiert auf der Bestimmung von zwei Laborwerten. AST (auch GOT genannt) und ALT (GPT) sind zwei Enzyme, welche bei einer Schädigung der Leber im Blut ansteigen. Teilt man den Blutwert für AST durch den für ALT, dann ergibt dies die AST/ALT-Ratio. Der Normwert liegt bei 0,6 bis 0,8. Werte von größer 1 weisen auf eine fibrotische oder zirrhotische Veränderung hin.

Aufgrund der Funktionseinbußen kommt es im Verlauf des Vernarbungsprozesses zu einer Verminderung der Thrombozyten-Anzahl (Thrombopenie). Diese Tatsache nutzen mehrere indirekte Fibrosemarker zur Berechnung.

Der AST-to-Platelet-Ratio-Index (APRI) ist ein Marker, welcher imstande ist, bis zu 75 Prozent der chronischen Hepatitis-C-Erkrankungen zu erkennen. „Platelet“ benennt hierbei die Anzahl der Thrombozyten (Blutplättchen). Ein APRI von über 1,5 spricht mit hoher Sensitivität für eine Leberfibrose, was in diesem Fall bedeutet, dass von allen erkrankten Patienten tatsächlich 75 Prozent erkannt werden.

Direkte Fibrosetests

Der Raum zwischen den Zellen eines Gewebes wird als extrazelluläre Matrix bezeichnet. Eine Reihe bekannter Proteine lagern sich im Verlauf der Fibrosierung in dieser Matrix ab. Sie werden von dort in den Blutkreislauf geschleust und können als sogenannte Biomarker nachgewiesen werden. Einzeln oder als eine Kombination mehrerer dieser Biomarker dienen sie dem Nachweis einer Leberfibrose. Bei der Beurteilung ist eine wechselseitige Beeinflussung dieser Proteine mit anderen Prozessen zu bedenken.

Hyaluronsäure

Die Hyaluronsäure ist ein wichtiger Bestandteil des Raumes zwischen den Zellen. Der Nachweis der Hyaluronsäure kann bei der Hepatitis C und der nicht-alkoholischen Fettleber-Erkrankung eine Fibrose-Aktivität erkennen. Bei anderen Ursachen, insbesondere Leberveränderungen infolge Alkoholmissbrauch, greift dieser Parameter nicht. Die Hyaluronsäure beeinflusst das Zellwachstum. Diese Substanz wird vermehrt in den Blutkreislauf abgegeben, wenn sie aufgrund einer Leberfunktionsstörung dort nicht mehr abgebaut werden kann.

Enhanced Liver Fibrosis Test (ELFTM)

Dieser Test basiert auf dem rechnerischen Zusammenspiel dreier Proteine des Bindegewebes zwischen den Zellen (extrazelluläre Matrixproteine), der Hyaluronsäure, des PIIINP und des TIMP-1. Alle drei Proteine sind an der Entstehung der Fibrose beteiligt. PIIINP spiegelt eine Beteiligung von Kollagen wieder, welches am Aufbau der narbigen Struktur mit verantwortlich ist. TIMP-1 indessen reguliert die Aktivierung von Proteinen im Raum zwischen den Zellen. Die Durchführung des Tests kann bis zu 80 Prozent der Leberbiopsien einsparen.

Fibrometer

Im eigentlichen Sinn umfasst das Fibrometer drei unterschiedliche Tests zum Nachweis und der Bestimmung des Ausmaßes einer Leberfibrose. Je nach Auslöser werden zwischen drei und sieben Laborparameter sowie klinische Daten herangezogen. Die aktuell käuflichen Fibrometertests decken die drei wichtigsten Ursachen, Hepatitis (B und C), die nichtalkoholische Fettleber sowie die alkoholbedingte Leberschädigung ab. Noch steht der letzte Beweis der vorgegebenen Testziele aus.

Kollagen IV

Kollagen IV lagert sich fast immer zu Beginn einer Leberfibrose ab. Die Bestimmung von Kollagen IV verspricht einerseits die Fibrose-Aktivität der Leber zu bestätigen, wird aber auch zur Verlaufskontrolle bei der Therapie herangezogen. Der Nachweis eignet sich insbesondere, da der Serumspiegel (Konzentration einer Substanz im Blut) von Kollagen IV mit dem Ausmaß der Fibrose gut zusammenhängt (korreliert).

Im Routinebetrieb werden direkte und indirekte Nachweisverfahren parallel verwendet, um eine exakte und schnelle Aussage über die Ausbreitung der Fibrose in der Leber zu gewinnen.

Bildgebende Untersuchungen

Bildgebende Verfahren sind nur bedingt aussagekräftig und nicht in der Lage, eine Leberfibrose ausreichend zu differenzieren. Dies betrifft sowohl die Sonografie (Ultraschall), die Computertomografie (CT) als auch die Magnetresonanztomografie (MRT). Allenfalls die Duplex-Sonografie kann bei der Beurteilung der portalen Hypertonie (Bluthochdruck in der Pfortader) eine gering höhere Aussage anbieten. Eine solche portale Hypertonie wird durch einen Blutstau in die Pfortader verursacht und kann die Folge einer Leberfibrose sein. Insgesamt bleiben den bildgebenden Verfahren lediglich die Beurteilung der Verformbarkeit der Leber, die Diagnose der portalen Hypertonie und eine Beschreibung der Leberränder. Die Erkennung der portalen Hypertonie stellt den wichtigste Aspekt dar.

Fibroscan® / Elastographie

Ein wichtiges Ziel bei der Entwicklung neuer Diagnoseverfahren ist es, die Spezifität und Sensitivität zu erhöhen. Diese beiden Begriffe sind bei diagnostischen Verfahren ein wesentlicher statistischer Anhaltspunkt. Die Sensitivität gibt den prozentualen Anteil aller richtig erkannten kranken Patienten an, während die Spezifität aussagt, wie viele Menschen von allen als gesund betrachteten Personen wirklich gesund sind. Gleichermaßen soll die Untersuchung nach Möglichkeit schmerzfrei und nicht invasiv sein (kein Eindringen in den Körper erforderlich sein) sowie eine geringe finanzielle Belastung für den Krankenhausetat darstellen. Da kam ein Verfahren gerade Recht, welches bei der Bestimmung des Reifegrades von Käselaibern schon seit geraumer Zeit Anwendung findet, die Elastographie (auch: Fibroscan®). Bei dem Verfahren handelt es sich um ein spezielles Ultraschallgerät. Gemessen wird die Geschwindigkeit der Ausbreitung eines definierten Impulses, der über einen Schallkopf in die Leber gesendet wird. Eine vorangeschrittene Leberfibrose ist charakterisiert durch eine festere und wenig elastische Struktur. In diesem Fall laufen die Schallwellen schneller durch die Leber hindurch.

Gleich mehrere Vorteile werden mit dem Fibroscan® erreicht. Im Vergleich zur Leberbiopsie wird eine hundertfach höhere Menge von Gewebe erfasst. Für den Patienten ist die Methode schmerzfrei und bietet verlässliche Ergebnisse. Dennoch konnte sich das Verfahren noch nicht gänzlich durchsetzen. Es bietet zwar eine gute Abgrenzung der Fibrose zur Zirrhose, in vielen Fällen (bei einer mittleren Punktezahl im Scoring) muss aber weiterhin ein Pathologe das Gewebe unter dem Mikroskop begutachten. Zudem kann der Ausschluss einiger anderer Krankheiten ausschließlich durch diesen Arzt erfolgen.

Die Frage nach der besseren Methode muss im Einzelfall geklärt werden. So existiert eine hohe Versagerquote bei adipösen (fettleibigen) Patienten oder bei einer großen Ansammlung von Wasser im Bauchraum (Aszites).

Zu diesen neueren Methoden zählen neben der beschriebenen Ultraschall-Elastografie die Magnetresonanz-Elastografie und das Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI). All diese Verfahren ermöglichen eine höhere Genauigkeit der bildgebenden Verfahren, ohne in den Körper eindringen zu müssen. Jedoch gibt es bei der Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen noch keine einheitliche Regelung.

Differenzialdiagnose 

Viele mögliche Symptome der Leberfibrose sind unspezifisch und leicht. Die Beschwerden können deshalb auf ganz verschiedene Erkrankungen hinweisen. Beschwerden in diesem Bereich unseres Körpers können nicht nur von der Leber oder dem Gallensystem, sondern ebenso von der Lunge, der Bauchspeicheldrüse oder vom Zwölffingerdarm herrühren. Dies wird durch die ärztliche Untersuchung ermittelt.

Differenzialdiagnostisch ist vor allem die Abgrenzung zur Leberzirrhose ein entscheidender Aspekt. Die Gradeinteilung auf Basis der Beurteilung einer Gewebeprobe (Histopathologie) aus der Leberbiopsie ist das Verfahren der Wahl.

Für eine Bewertung der möglichen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen muss in jedem Fall die Ursache der Fibrose abgeklärt werden. Auch Begleiterkrankungen wie die erbliche polyzystische Nierenerkrankung müssen bedacht werden.

Therapie

Noch ist keine wirksame Behandlung bei einer Leberfibrose bekannt. Im Wesentlichen ist eine Behandlung der Ursache beziehungsweise der Grunderkrankung ausschlaggebend. Doch es gibt weitere Ansätze. In einigen Fällen wurde über einen Rückgang (Regression) des vernarbten Gewebes berichtet. Oftmals kann die Fibrose jedoch nur aufgehalten werden.

Therapie der Grunderkrankung

Studien verbreiten Hoffnung bezüglich einer möglichen Rückbildung (Regression) von vernarbtem Lebergewebe durch verschiedene Behandlungsmethoden. Dennoch bleibt aktuell als wirkungsvolle Maßnahme nur eine effektive Therapie der zugrundeliegenden Erkrankung. Diese stützt sich auf eine gesicherte Diagnose und die jeweils vorhandenen Therapiemöglichkeiten:

• Im Falle der Hepatitis B werden Mittel wie Entecavir oder Tenofovir eingenommen. Diese wirken gegen die Virusvermehrung und werden gut meist gut vertragen. In den meisten Fällen kann das Hepatitis-B-Virus durch die Behandlung jedoch nicht endgültig aus dem Körper entfernt werden.
• Dank intensiver Forschung haben sich im Falle der Hepatitis C einige erfolgreiche Behandlungsschemata hervorgetan. Oftmals handelt es sich um eine Kombination von antiviral wirkenden Substanzen. Die Therapiedauer schwankt zwischen drei und zwölf Monaten, indes kann man davon ausgehen, dass der Körper im Anschluss virenfrei ist. Vor allem lässt sich der Übergang zur Leberzirrhose oftmals vermeiden.
• Speicherkrankheiten von Schwermetallen wie Eisen oder Kupfer lassen sich durch eine medikamentöse Behandlung eliminieren. Gleichzeitig muss für eine Entlastung der Gallengänge gesorgt werden. In der Folge lässt sich ein Stillstand der Fibrosierung beobachten.
• Diätetische Maßnahmen sowie begleitende Therapieansätze zur Senkung des Blutzuckers und der Fettwerte sind bei der nichtalkoholischen Fettleber vielfach zielführend.
• Schwieriger gestaltet sich die Therapie bei Alkoholmissbrauch. Alkoholverzicht ist hier zwingend. Gegebenenfalls muss die Behandlung stationär, unter der Beobachtung möglicher Entzugssymptome, durchgeführt werden. Bei einer Alkoholkrankheit ist es nicht einfach, den Entzug langfristig aufrechtzuerhalten. Bei den Betroffenen kann eine psychologische Hilfestellung sinnvoll sein.

Lebertransplantation

Eine Lebertransplantation ist die letzte Möglichkeit (Ultima Ratio) und wird nur bei Patienten mit einer ausgeprägten Leberinsuffizienz (Leberversagen) durchgeführt. Es besteht ein chronischer Organmangel, wobei die Diskussion um Organspendeausweise zu einer erhöhten Aufmerksamkeit für die Problematik geführt hat. Der Eingriff birgt sowohl während als auch nach der OP ein immenses Risiko und ist nur bei wenigen Erkrankten sinnvoll. Zum Beispiel ist bekannt, dass das Hepatitis-C-Virus in fast allen Fällen auch die transplantierte Leber angreift.

Medikamentöse Therapie

Medikamente, welche den Vorgang der Fibrose an sich beeinflussen, sind außerhalb von Studien bisher nicht etabliert. Mögliche Substanzen müssten dauerhaft eingenommen werden und würden zu toxischen Nebenwirkungen führen, die in keinem Verhältnis zum Nutzen stünden.

Die aus der Naturheilkunde bekannte Mariendistel soll die Leberzellen stabilisieren und so das Eindringen von Giften vermeiden helfen. Eine Wirkung gegen die Fibrose konnte hingegen bislang nicht bestätigt werden. Patienten mit Allergien gegen Korbblütler sollten bei der Einnahme Vorsicht walten lassen. Das gelegentliche Auftreten von leichten Verdauungsstörungen als Nebenwirkung dürfte hingegen kein Problem darstellen.

Prognose

Die Tatsache, dass bei Patienten ein Rückgang des Narbengewebes beobachtet werden konnte, hat der Leberforschung neuen Auftrieb gegeben. Im Tiermodell wurden zahlreiche Mechanismen auf molekularer und zellulärer Ebene erforscht. Dieses Verständnis führte letztlich zur Entdeckung eventuell wirksamer Marker. Die Übertragung vom Tiermodell auf den Menschen birgt jedoch Schwierigkeiten und auch ethisch begründete Hemmschwellen.

Ein Anhaltspunkt der Forschungsarbeiten ist die Steuerung der Balance zwischen der gesunden Zellteilung von Leberzellen und dem Prozess der Vernarbung. Die sogenannten hepatischen Sternzellen sind dafür verantwortlich, ob eine Substanz namens Endosialin produziert wird oder nicht. Im positiven Fall wird die Fibrosebildung angestoßen. Fehlt dieses Endosialin, kommt es zur vermehrten Neubildung von Hepatozyten (Leberzellen) und damit einem Heilungsprozess.

Auch andere Wissenschaftler haben Substanzen entdeckt, aus denen sich eine antifibrotische Therapie entwickeln könnte. So könnten Namen wie Curcumin (in der Wurzel der Kurkumapflanze enthalten), Obeticholsäure (künstliche Gallensäure) oder Cenicriviroc (aus der HIV-Forschung bekannt) zukünftig die Therapie der Leberfibrose revolutionieren.

Ein Virus mit der Bezeichnung Vesikuläres Stomatitis-Virus sorgte bei der Veröffentlichung eines Forschungsberichtes für Aufsehen. Wird dieses Virus in Tumorzellen aus der Leber eingespritzt, vermehrt es sich dort und löst die Tumorzellen auf. Gleichzeitig zeigt das Modell eine deutliche fibrosereduzierende Wirkung.

Heute schon kann die Fibrose in manchen Fällen rückgängig gemacht werden. Hierzu ist es jedoch nötig, die Primärerkrankung ausfindig zu machen und langfristig zu heilen oder zum Stillstand zu bringen. Eine über Jahre gehende massive Schädigung der Leber führt oft dennoch zu einer chronischen Fibrose. Das Narbengewebe beeinträchtigt die Funktion der Leber derart, dass sich eine Leberzirrhose entwickelt.

Medizinische wie pharmakologische Forschungsergebnisse geben Anlass zur Hoffnung. Mittelfristig ist in Kombination mit einer erfolgreichen Behandlung der ursächlichen Erkrankung ein Durchbruch in der Behandlung der Leberfibrose denkbar.

Hinweis

Trotz aller positiven Aussichten sollte die nötige Achtsamkeit, gerade bei den viralen Leberentzündungen, nicht vernachlässigt werden. Alkohol und andere Gifte sollten immer mit der gebotenen Vorsicht genossen werden. Weniger ist in diesem Fall sicher die klügere Variante.
Sollten Anzeichen bemerkt werden, welche den Verdacht auf eine Erkrankung der Leber aufkommen lassen, ist der Gang zum Hausarzt oder Internisten unverzichtbar.